Après la mort de Sandaime face à Orochimaru, Jiraiya a été choisi pour être le cinquième mais il refusa. Il recommanda Tsunade pour ce poste trop important à ses yeux et alla à sa recherche accompagné de Naruto. En effet, Tsunade étant une très grande joueuse, elle va de province en
province dans l'espoir de gagner le plus d'argent possible. Nous apprenons que le petit frère de Tsunade ainsi que son fiancé sont morts pendant la guerre à Konoha. Elle revoit en quelque sorte son frère en Naruto. Elle utilise des techniques médicales mais a également beaucoup de force physique.Elle y parvient en concentrant son chakra dans un point précis de son corps, ce qu'elle apprendra par la suite à Sakura qui sera sa seconde disciple après Shizune. Elle invoque des limaces, mais toutes ses techniques ne sont pas réellement des techniques d'attaque mais de défense. Elle possède également un sceau qu'elle a utilisé une seule fois contre Orochimaru mais nous ne connaissons pas encore toutes
ses spécificités si ce n'est qu'il augmente de manière considérable son pouvoir de guérison.Elle pratiqua une expérience sur Rock Lee pour lui permettre de pouvoir se battre à nouveau normalement. Elle a été entraînée par Sandaime ainsi qu'Orochimaru et Jiraiya.